關於癌症的最強深度科普,看了腦洞大開

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228萬人關注,新榜、清博連續6個月全國公眾號總排名前3

作者:李治中,杜克大學分子癌症生物學博士

來源:生物探索(ID:biodiscover)

本專題中杜克大學分子癌症生物學博士李治中用深入淺出的話語,對癌症做了全方位介紹。這些癌症科普不同於我們之前見到的,滿滿的乾貨,更有實踐意義。

最近,發表在《英國癌症雜誌》(British Journal of Cancer)上的一項研究中,根據英國癌症研究(Cancer Research)數據最新的預測顯示,英國每兩人中將會有一人在人生的某個階段患癌症。

這聽起來恐怖嗎?再看看中國:世界癌症報告可能,2012年中國癌症發病人數為306.5萬,約占全球發病的五分之一;癌症死亡人數為220.5萬,約占全球癌症死亡人數的四分之一。

隨著發病率走高,癌症正越來越多地侵入人們的生活。由於種種原因,人們對於癌症的起因、防治存在不少成見和誤解,影響了對癌症的早發現、早診斷、早治療。

一、癌症和腫瘤

進入正式的科普前,先來介紹一個可能困擾著很多人的一個小問題。癌症與腫瘤究竟有什麼區別?

癌症和腫瘤這兩個詞經常通用,一般情況下也確實沒太大問題。一定要糾結的話,這兩個詞還是有一些區別的。腫瘤的關鍵詞是「固體」,癌症的屬性是「惡性」,所以惡性固體腫瘤就是癌症,血液癌症不是腫瘤,良性腫瘤不是癌症,清楚了麼?

用數學公式來表示的話:

癌症=惡性腫瘤+血癌

腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤

良性癌症=說錯了

二、什麼導致了癌症

導致癌症最重要的因素是什麼?基因?污染?飲食?抽煙?都不是,和癌症發生率最相關的因素是年齡!

2013年中國第一次發表了《腫瘤年報》,從下圖中可以清晰地看出:第一:無論男女,癌症發病率從40歲以後就是指數增長;第二:老年男性比女性得癌症概率高,主要是前列腺癌。

絕大多數我們熟悉的癌症:肺癌,肝癌,胃癌,直腸癌等等都是老年病!小孩能得白血病,但你什麼時候聽說過小孩得肺癌,肝癌的?(下一節會詳細介紹兒童會得哪些癌症)

隨著人類平均壽命的增加,得癌症的概率越來越高是不可避免的。為什麼蒼蠅很少得癌症?因為他們壽命很短,還沒得癌症就掛了。我們的寵物狗和貓都會得癌症,原因是他們的壽命可以到10多年,相當於人的70~100歲,因此得癌症概率不低。

那麼其它因素有關係麼?肯定有。

癌症發生的原因是基因突變。我們體內大概有兩萬多個基因,真正和癌症有直接關係的的大概一百多個,這些癌症基因中突變一個或者幾個,癌症發生的概率就非常高[1]。那基因為什麼會突變,什麼時候突變?基因突變發生在細胞分裂的時候,每一次細胞分裂的時候都會產生突變,但是多數突變都不在關鍵基因上,因此癌症發生仍然是小概率事件。細胞什麼時候分裂?生長或者修復組織的時候。

總結的數學公式是:

癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數 (a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)

在這個公式中,e 對每個人都是一樣的,關鍵是a和b兩個因子。我覺得很多和癌症相關的原因都可以用這個公式推導和解釋:

(a)歲數越大,細胞需要分裂次數越多,所以老人比年輕人容易得癌症。

(b)人體器官受到損傷越多,需要修復就越多。組織修復都需要靠細胞分裂完成,因此細胞分裂次數就越多。因此長期器官損傷,反復修復組織容易誘發癌症。暴曬太陽損傷皮膚細胞,因此皮膚曬傷次數和得皮膚癌直接相關;抽煙或者重度空氣污染損傷肺部細胞,因此長期抽煙容易得肺癌;吃刺激性和受污染的食物,損傷消化道表皮細胞,因此長期吃重辣,污染食物會增加食道癌,胃癌,大腸癌,直腸癌發生;慢性乙肝病毒傷害肝細胞,因此乙肝病毒攜帶者容易得肝癌,等等等等。

(c)每個人的細胞分裂一次產生突變的數目是不同的。這個主要受到遺傳的影響,有些人天生就攜帶一些基因突變,這些突變雖然不能直接導致癌症,但是會讓他們細胞每次分裂產生突變數目大大增加。去年好萊塢著名影星安吉麗娜·裘莉 (Angelina Jolie)在紐約時報撰文,說為了防止得乳腺癌而預防性切除雙乳。該新聞轟動全球。她作此決定的原因就是她家族和她本人都攜帶BRAC1基因突變,有了這個突變,她的細胞分裂產生的突變比正常高百倍,因此她家族多名女性,包括她的母親都很早就得乳腺癌,她個人被可能有87%的可能性得乳腺癌,50%可能性得卵巢癌。她的這個舉動,當時我從科學眼光看有點衝動,因為不能保證其它部位(尤其是卵巢)不會發生癌變,但是她的勇氣還是讓我無比佩服。後來我聽說裘莉要把卵巢也切除,我只能想到一個詞:「壯士斷腕」。

大家不妨把自己感興趣的因素找出來,看看這個公式是否真的適用。

三、兒童為什麼會得癌症

通常,癌症是一種老年病,隨著年齡增加,各種癌症的發病率都直線上升。但是凡事都有例外,我們生活中應該聽說過不少年輕人,小孩甚至嬰兒得癌症,尤其是白血病的故事,這是為什麼?

癌症是由突變引起的,後天因素導致突變需要時間積累,在短短幾年以內是不可能純靠後天因素導致癌症的。因此可以肯定,嬰兒,或者幾歲的兒童得癌症必然有先天因素的:要不然就是父母遺傳了致癌基因,要不然就是在懷孕的過程中因為種種原因胎兒產生了突變。

現在生物檢測技術的一個重要任務,就是在懷孕過程中盡早檢測出先天突變,如果證明寶寶有嚴重遺傳疾病,父母至少能選擇是否流產。基因檢測技術的成熟和致癌基因的認識,讓我相信父母是否攜帶致癌突變應該會成為孕前體檢的常規項目。而在懷孕過程中出現的突變檢測相對要困難很多,主要原因是胎兒發育中要獲取樣品很困難。傳統的檢測如唐氏綜合症篩選還依賴於羊水穿刺,這是一個手術,對胎兒發育也有一定的風險。很多的人正在為無穿刺檢測技術而努力,這是一個巨大的市場,相信幾年之內就會有突破性進展。

但是無論檢測技術如何先進,一個讓人頭痛的難題將始終存在:即使知道胎兒有了基因突變,由於生物體的複雜性,也不一定100%會得癌症,這個時候父母將面臨一個非常困難且沒有正確答案的選擇。是冒險生下來還是繼續等待下一個健康的寶寶?相信隨著基因檢測技術的成熟和廣泛應用,這個問題將日益突出。

現在全世界大概有50萬兒童患有各種癌症,癌症是兒童死亡的第一殺手。兒童癌症中最常見的是白血病,占了近40%(見下圖),這是我們為什麼老是聽到兒童得了白血病需要骨髓捐贈的故事。其次是神經系統腫瘤,然後是骨頭和各種軟組織腫瘤。

治療兒童腫瘤採用的辦法也是手術+化療+放療。對比成人癌症,化療和放療對於兒童癌症往往有著驚人的效果,即使不考慮骨髓移植治愈白血病,很多兒童病人也能夠被傳統化療放療治愈。其中的原因可能是複雜的。第一:兒童癌症的突變往往很少,因此癌症產生抗藥性的可能性低;第二,和傳統想法不同,兒童接收化療和放療的劑量相對體重來說往往超過了成年人,這是由於兒童組織修復能力比較強,能夠忍受更強的化療和放療帶來的副作用。這兩點是兒童癌症的治愈率遠遠高於成人腫瘤的重要因素。

但是有得就有失,高劑量化療放療在治愈腫瘤的同時,會給兒童帶來各種各樣長期且嚴重的副作用:神經發育不全,智力低下,抑鬱容易自殺,不孕不育等等 。因此,對兒童癌症的藥物開發迫在眉睫。

可惜,相對於我們對成人癌症的投入,對兒童癌症的研究遠遠落後。根本原因是由於兒童癌症數量較少。這一方面導致樣品數量不足,因此基礎研究到醫學轉化研究的實驗室都比較少。更重要的原因,由於病人少,大藥廠往往不願意投入人力物力財力來專門研究兒童癌症,其一是臨床試驗很難進行,其二是因為即使做出藥來也不能收回成本。最後,因為周圍兒童癌症病人少,社會對這種疾病的關注不夠,對政府的壓力也不足。

近幾年開始參與兒童癌症的研究,和各方面的人都有很多接觸,感觸良多。上個禮拜去長島冷泉港開了個橫紋肌肉瘤的會議,讚助者是一對夫婦,他們的兒子去年由於這個疾病而去世了。橫紋肌肉瘤全美國一年只有400個左右病例,多數是兒童。由於病人少,這個疾病的存活率在過去30年沒有任何變化!該夫婦家境非常富裕,在全美國最好的腫瘤醫院使用了最貴的藥物,但是在治療過程中仍然深感絕望。因此在兒子去世之後設立基金,希望能夠喚起社會對這類「 罕見病」的重視。 在會上,我見到了他們和其他幾對患者父母,聽到幾位醫生講訴病人的故事,有治愈的幸福故事,也有不幸的悲情故事。我覺得只有親身見到這樣的例子,科研工作者才會知道自己的使命和責任。

和這些科研臨床的朋友一起,我們建立了橫紋肌肉瘤一個的宣傳公益組織 (http://focusonrhabdo.org)。這裡面有我們能找到的所有和橫紋肌肉瘤相關的內容,所有科研文章和進展都會隨時更新,每個月會有科研,臨床的專家進行網上講座。病人家屬之間也能互相交流和鼓勵。在中國, 橫紋肌肉瘤的研究就更加匱乏,很多醫生都沒有見過這種腫瘤,因此有很多的人到最後都不知道自己到底得了什麼病。在空閒時間,我會慢慢把 http://focusonrhabdo.org上的重要網頁翻譯成中文,方便國內的醫生和患者查詢。

面對兒童癌症,一方面是病人家屬的無奈,另一方面是科研資源的匱乏和藥物開發的停滯。強烈呼籲大家增加對該方向的關注,只有社會和輿論推動政府作為,才有可能迫使藥廠進行更多的投入。希望有一天沒有兒童會再被癌症打倒!

四、癌症到底怎麼致命的

大家談癌色變,主要的原因是其高死亡率。但是說起來癌症到底是怎麼讓病人死亡的,可能很多人都說不上來了。為什麼有人長了很大的腫瘤,做完手術就沒事,但是有人的腫瘤還沒有看到,病人就去世了呢?

首先說癌症的嚴重性和腫瘤的大小沒有相關性,2012年有個著名的越南人Nguyen Duy Hai,4歲開始就長腫瘤,等到30歲的時候右腿腫瘤已達到驚人的180斤!在這26年中,他慢慢失去行動能力,但是奇怪的是,他居然沒有太多別的症狀,在做完手術後,看起來也比較正常。這種腫瘤看起來很恐怖,但是如果位置不在關鍵內臟,實際上對生命的危害相對較小。這種巨大的腫瘤幾乎肯定是良性腫瘤,因為如果是惡性,是沒有機會長這麼大的。

良性腫瘤和惡性腫瘤的區別是什麼?是看腫瘤是否轉移。良性腫瘤不轉移,屬於「釘子戶」,所以只要手術切除腫瘤本身,基本就算治好了。而惡性腫瘤不論大小,都已經發生了轉移,有可能在血液系統裡,可能在淋巴系統裡,也可能已經到了身體的其他器官。很多癌症(比如乳腺癌)轉移一般首先到達淋巴結,然後才順著淋巴系統到達其他系統,所以臨床上對腫瘤病人常常進行淋巴結穿刺檢查,如果淋巴結裡面沒有腫瘤細胞,病人風險較小,一般化療和放療以後就能控制住疾病。

那癌症到底是怎麼致命的呢?首先得說這個問題沒有確定答案,每個病人個體情況都不同,最終造成死亡的原因也不同。但是大致說起來,往往和器官衰竭有關,或是某一器官衰竭,或是系統性衰竭。腫瘤,不論是否惡性,是否轉移,過度生長都可能會壓迫關鍵器官,比如腦瘤往往壓迫重要神經導致死亡,肺癌生長填充肺部空間,導致肺部氧氣交換能力大大降低,最後功能衰竭而死,白血病導致正常血細胞枯竭造成系統性缺氧缺營養等等。

癌症如果轉移以後,危險性大大增加,一個原因是一個腫瘤轉移就成了N個腫瘤,危害自然就大,另一個原因是轉移的地方往往是很重要的地方,比較要命的地方是腦轉移,肺轉移,骨轉移和肝轉移。這三個地方還有一個共同特點:由於器官的重要性,手術往往很保守,很難完全去除腫瘤。所以乳腺癌發現得早一般沒事,手術摘除乳房就好了,病人可以正常存活幾十年,但是如果乳腺癌轉移到了肺部或者腦部,就很難治療了,因為你不能把肺或者大腦全部摘除。所以大家自己,還是自己父母一定要每年去醫院定期體檢,早發現幾個月,也許就能多活幾十年。

癌症致死有時候並不是某一個器官衰竭造成的,而是一個系統衰竭。有很多癌症,由於現在還不清楚的原因,會導致病人體重迅速下降,肌肉和脂肪都迅速丟失,這個叫「惡病質」(Cachexia)。這個過程現在無藥可治,是不可逆的,無論病人吃多少東西,輸多少蛋白質都沒用。由於肌肉和脂肪對整個機體的能量供應,內分泌調節至關重要,病人很快會出現系統衰竭。

例如全民偶像喬布斯,靠金錢支撐,在診斷胰腺癌後活了8年,可謂是不小的奇跡,但是大家仔細看他得病前後照片對比,能清楚發現他身上的肌肉和脂肪幾乎消失殆盡。最後還是由於呼吸衰竭而去世。

五、癌症為什麼這麼難治

在我長大的過程中,癌症和愛滋病是最恐怖的疾病名詞。如果你問我,癌症和愛滋病哪個會先被攻克?我的答案肯定是愛滋病。

癌症為什麼那麼難搞?我看來有三個主要原因。

第一個原因是癌症是「內源性疾病」:癌細胞是病人身體的一部分。 對待「外源性疾病」,比如細菌感染,我們有抗生素。抗生素為什麼好用,因為它只對細菌有毒性,而對人體細胞沒有作用,因此抗生素可以用到很高濃度,讓所有細菌死光光,而病人全身而退。

搞定癌症就沒那麼簡單了,癌細胞雖然是變壞了人體細胞,但仍然是人體細胞。所以要搞定他們,幾乎是殺敵一千,自損八百的勾當,這就是大家常聽到的 「副作用」。比如傳統化療藥物能夠殺死快速生長的細胞,對癌細胞當然很有用,但是可惜,我們身體中有很多正常細胞也是在快速生長的,比如頭皮下的毛囊細胞。毛囊細胞對頭髮生長至關重要,化療藥物殺死癌細胞的同時,也殺死了毛囊細胞,這是為什麼化療的病人頭髮都會掉光。負責造血和維持免疫系統的造血幹細胞也會被殺死,因此化療病人的免疫系統會非常弱,極容易感染。消化道上皮細胞也會被殺死,於是病人嚴重拉肚子,沒有食欲,等等等等。

這樣嚴重的副作用,讓醫生只能在治好癌症和維持病人基本生命之間不斷權衡,甚至 「妥協」。所以化療的藥物濃度都必須嚴格控制,而且不能一直使用,必須一個療程一個療程來。如果化療藥物也能像抗生素一樣大劑量持續使用,癌症早就被治好了。這是我為什麼覺得愛滋病會比癌症先被攻克的主要原因,畢竟愛滋病是由HIV病毒引起的「外源性疾病」。

第二個癌症難搞的原因是癌症不是單一疾病,而是幾千幾萬種疾病的組合。世界上沒有完全一樣的兩片樹葉,世界上也沒有兩個完全一樣的癌症。

比如肺癌,這是在中國癌症中新任第一殺手,30年來發病率增加465%。中國現在每年近60萬肺癌病人,美國也有16萬。常有人問我:美國有什麼新的治肺癌的藥麼?我說:有是有,但是只對很小一部分病人有用。比如諾華最新的抗肺癌藥Ceritinib上禮拜剛被FDA批准,它對1%左右的肺癌有很好的效果。但為什麼我們研究了這麼久的新藥只對1%的病人有效呢?

肺癌簡單按照病理學分類,分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢?不是的。我們知道,癌症是由於基因突變造成的,而每一個癌症裡的突變基因數目不止一個,千差萬別。最近一項系統性基因測序研究表明,肺癌病人平均每人突變數目接近5千個!這麼多的變量隨機組合,導致每個病人都有點不同。中國這60多萬肺癌病人,其實更像60萬種不同的疾病。

當然,這不是說我們需要60萬種不同的治療肺癌的藥。因為5千個突變裡面,只有幾個突變是關鍵的,抓住了這幾個關鍵基因,我們就有可能開發比較有效的藥物。但是無論如何,制藥公司新開發的藥,即使是靈丹妙藥,也不可能治好所有的肺癌病人。回到剛才的問題,為什麼諾華的新藥Ceritinib只對1%的肺癌病人有效?因為Ceritinib針對的是突變的ALK基因,而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突變。(這個藥中國還沒上市,目前正在中國做臨床試驗,期待在不久的將來,中國的ALK突變肺癌病人能用上這個藥)。

因為癌症的多樣性,藥廠幾乎注定每次只能針對很小的一些病人研發藥物,每一個新藥的開發成本?10年時間+20億美金!這樣大的時間金錢投入,導致我們進展緩慢,要攻克所有的癌症,即使不是遙遙無期,也是任重道遠。

第三是癌症的突變抗藥性。這點是癌症和愛滋病共有的,讓大家頭疼的地方。 也是目前為止我們還沒有攻克愛滋病的根本原因。大家可能都聽說過超級細菌。在抗生素出現之前,金黃色葡萄球菌感染是致命的,比如敗血症。但是青黴素出現以後,金黃色葡萄球菌就慫掉了。

但是生物的進化無比神奇,由於我們濫用青黴素,在它殺死了99.999999%的細菌時,一個或者兩個細菌突然進化出了抗藥性,他們不再怕青黴素。於是人類又發明了別的抗生素,比如萬古黴素。但是現在已經出現了同時抗青黴素和萬古黴素的金黃色葡萄球菌,這就是超級細菌。

生物進化是一把是雙刃劍。自然賜予我們這種能力,讓我們適應不同的環境,但是癌細胞不僅保留了基本進化能力,而且更強,針對我們給它的藥物,癌細胞不斷變化,想方設法躲避藥物的作用。 Ceritinib在臨床試驗的時候,就發現有很多癌細胞在治療幾個月以後就丟棄了突變的ALK基因,而產生新的突變來幫助癌症生長,這麼快的進化速度,總是讓我感嘆自然界面前人類的渺小。

六、轉基因食物會導致癌症麼

「轉基因」絕對是近幾年在各個媒體出勤率最高的詞匯之一,所有能炒的都炒過了,所有能吵也都吵過了。我只想負責任地說:目前為止沒有任何一篇經得起推敲的高質量研究論文證明轉基因食物能致癌。網上盛傳的法國研究的大鼠吃轉基因食物致癌的文章,我專業的評語是:」扯蛋」。當然很欣慰地看到這種嘩眾取寵的垃圾論文已經被撤稿了。

「轉基因食物完全無害」,本身就是一個在科學上無法證明的命題。即使它一直無害,保不齊100年後會不會有一個人因為轉基因而嗝屁了呢?

作為嚴謹的科學家,我們只能說,在有人能證明它有害之前,它是無害的。作為不太嚴謹的科學家,我個人覺得轉基因有害的可能性是微乎其微的。

這個一方面可以理解為自我安慰,因為我知道自己在美國長期吃各種轉基因食物,所以說美國人不吃轉基因的可以歇菜了。

科學家沒事搞轉基因幹嘛?一是為了省錢,二是為了賺錢。

我們這種無聊科學家,搞些轉基因農作物或者動物,無非是為了讓它們在生長中產生競爭優勢,要麼長得壯,要麼長得快,要麼多結果,要麼不被蟲咬。歸根到底,都是為了降低成本,喂飽更多人,這其實和以前袁隆平做人工選育水稻目的是一致的,只不過隨著科學家對生物科學,尤其是基因重組技術理解的增加,我們終於可以不靠天吃飯,而自己能夠構造出更優良的動植物來賣錢。地球人口還在高速增長,在2040年左右預計將達到80億。對食物的需求會翻一倍,如果沒有轉基因作物,隨著土地減少,人口增加,很多人吃不飽,到時候還有人在乎轉基因不轉基因麼?

大家談轉基因色變,但是到底什麼是轉基因,我可能除了被「二十一世紀是生物的世紀」忽悠進生物系的人之外,絕大多數人只是憑空想像。

轉基因的本質是給細胞加入新的功能蛋白質,這些新蛋白質或許能促進生物體生長,或者能生產抗藥性等等,但是無論如何,它們只是蛋白質。所以我們吃轉基因食物,就是吃了傳統食物+新蛋白質。那轉基因食物是否致病的爭論的本質就應該是新引入的蛋白質是否對人體有害。

我之所以覺得轉基因有害的可能性微乎其微,是因為這種新引入的蛋白質有害的可能性微乎其微。

第一:人類還沒有掌握自己創造全新功能蛋白質的能力。轉基因引入的所謂新蛋白質,其實都是自然界存在的,只是我們把生物體A的某種優勢蛋白,加入到生物體B中,讓B獲得這種特性。比如給牛轉基因,加上人的胰島素蛋白,這樣牛奶中就可以提取胰島素了,牛吧!既然是自然界中存在的蛋白質,那麼轉基因蛋白就沒有理由比正常蛋白更有害。

第二:所有的蛋白質都是20種基本氨基酸構成的,在人的胃和小腸裡都會被蛋白酶分解成氨基酸而被吸收。所以無論蛋白質是什麼轉基因的產物,最終被人體吸收的都是那麼20種氨基酸。紅燒轉基因熒光雙眼皮鯊魚和紅燒青藏高原純淨無污染鯉魚,吃到肚子裡都是一樣的;麥當勞專供轉基因五彩玉米飯和黑土地五谷雜糧營養飯,吃到肚子裡也都是一樣的。

總而言之,而對於轉基因,大家大可不必談「轉」色變。我支持大家吃健康的食物,也尊重個人選擇,如果你真的怕轉基因,又能買到確定非轉基因的食品,那固然好。如果像我一樣,沒有條件也沒時間去鑒別每種食物是不是轉基因,不如放輕鬆一點,與其天天窩在網上看轉基因的新聞,不如出去跑跑步來得健康。

七、酸性體質容易得癌症麼

近幾年,「酸性體質」 這個概念大火。按照 「專家」 的說法,酸性體質容易得各種疾病包括癌症。大家紛紛想知道自己是不是酸性體質,如果是的話,怎麼才能調節平衡,弄得鹼一點?!吃鹹菜有用麼?

「健康人的血液是呈弱鹼性的,大概 pH 值是 7.35 到 7.45 之間,一般初生嬰兒也都屬弱鹼性體液。但隨著體外環境污染及體內不正常生活及飲食習慣,使我們的體質逐漸轉為酸性。酸性體質者常會感到身體疲乏、記憶力減退、腰酸腿痛、四肢無力、頭昏、耳鳴、睡眠不實、失眠、腹瀉、便秘等…… 85﹪的痛風、高血壓、癌症、高脂血症患者,都是酸性體質。因此,醫學專家提出:人體的酸性化是 ‘百病之源’。」 ——摘自搜狐健康。

這一段話完美地詮釋了我上次說的:第一句是科學的偽科學才是優秀的偽科學。健康人的血液確實是弱鹼性PH7.4左右,出生嬰兒也是7.4左右。但是搜狐的科學水平也就到此結束了,後面的全是偽科學。事實上,不管你是嬰兒,還是90歲老頑童,血液的PH值幾乎一樣,都是弱鹼性!

人體內有三套系統來保證血液PH值是7.4弱鹼性:呼吸系統,腎臟尿液排泄系統和體液系統 (1)。如果身體酸性或鹼性短暫增強,呼吸系統將會在幾分鐘之內就反應,加速或減緩排出二氧化碳 (酸性),從而在幾分鐘之內就把PH值調節回去;腎臟系統的反應會慢一點,但是也會在幾天內慢慢增加或減少酸性物質進入尿液。人的尿液PH正常範圍是4.6到8.0,也就是說酸性和鹼性都正常,這是一個非常強大的平衡系統。

體液調節PH值主要靠裡面的各種蛋白和緩沖離子。因為構成蛋白質的氨基酸既有酸性,也有鹼性,可以吸收或者釋放酸性氫離子,所以蛋白質是超強大的PH緩沖系統。好消息是,我們身體中有大量大量的蛋白質!

在這三套強大酸鹼調節系統的監管下,沒有人的血液是酸性的 (PH>7.0),所以也就不會有酸性體質致病這種說法。事實上,如果血液PH到了中性 (PH=7.0),人就已經死了。

「酸性體質」 這個偽科學其實比較容易被揭穿:你到醫院去問一下,能幫我測測我身體是酸性還是鹼性的麼?沒人能幫你,因為全世界沒有一個醫院給大家測身體的 「酸鹼度」,反正一量都是7.4。既然沒有醫院常規測試酸鹼性體質,那 「85﹪的痛風、高血壓、癌症、高脂血症患者,都是酸性體質」 這種結論 (鬼話) 是從哪裡來的數據呢?只能是 「醫學專家」 編造的。都是為了賣一些所謂能 「排酸」 的 「保健品」 罷了。

中國正在大踏步地邁進老齡化,大家對醫療保健空前重視。投機商家和偽保健品專家們也看準了這個機會,借由各種 「科普」 的機會給大家宣揚各種莫須有的保健知識。我的一位好朋友剛回中國頂尖大學之一當教授,他說不時收到各種保健品企業要送他一大筆錢,換取他為某保健產品的書面支持,這樣企業就可以堂而皇之地貼上 「哈佛大學博士,XX大學醫學院教授鄭重推薦」 的標籤,我相信這樣的廣告是很有迷惑性和吸引力的。我的朋友不願意收取這種錢,但是肯定有人願意 (比如下圖這倆 「專家」)。所以大家無論看到什麼樣的專家,請記得基礎研究也好,臨床醫學也好,任何真正的科學都是有據可查的,沒有引用文獻的 「專家語錄」 都是 「偽科學」。並不是白頭髮多的老頭說話就靠譜。

「酸性體質」 論者還常拿出 「酸中毒」 這個概念來混淆視聽,忽悠大家。」酸中毒」 還真是嚴重的臨床問題 (2),它往往是因為呼吸系統有了問題,無法正常排出二氧化碳,或者是腎臟出了問題,無法通過尿液排酸,但這只是肺部或者腎臟疾病的急性臨床表現之一,而和慢性酸性體質沒有半毛錢的關係。其實對應 「酸中毒」,臨床上還有 「鹼中毒」 (持續嘔吐,過度失去胃酸可以引起鹼中毒),甚至還有 「水中毒」,當短期內飲用水過量時 (比如無聊的喝水比賽),會導致體內電解質濃度過度降低,從而影響大腦功能,特別嚴重還能致死。顯然我們不會因為 「水中毒」 的存在而得出 「水體質有害,我們要常常排水」 的結論;相似的道理,「酸中毒」 也不能給所謂的 「酸性體質要排酸」 提供任何依據。

總之,我認為 「酸性體質致癌」 是徹頭徹尾的謠言,大家大可不必擔心,也不要購買任何的保健品和藥物。還是那句話,均衡飲食,加強鍛煉和良好的心態能增強免疫系統,這是每個人與生俱來的抗擊癌症最好的武器,任何藥物效果都難以望其項背。

後記:有人很快指出 「酸性體質」 不一定指PH>7,而是一種身體狀態,就像中醫裡面那種 「陰虛陽虛」 之類的說法。我覺得(1)如果這個理論是從嬰兒出生和人健康時PH=7.4是弱鹼性開始的話,酸性體質就一定和PH相關,要不然你就不要拿PH7.4來做你的參考。(2)如果 「酸性體質」 和PH無關,你至少得告訴我用什麼客觀標準 (可以不是西醫的理論,脈象,氣什麼的也可以,只要客觀) 來檢測,並公布大規模人體數據來支持你的結論,別顛倒因果告訴我 「得病了身體就是酸性的,健康就是鹼性的」。

如果你說 「菠蘿,你是一個被西方科學洗腦了的偽科學家,根本不懂中國傳統醫學」,我認了,歡迎大家批評討論。

但如果你硬要說 「我沒法告訴你什麼是酸性體質,沒法告訴你怎麼檢測酸性體質,但是大家吃了我的藥或者保健品就會改善體質,預防癌症和其它疾病」,那我希望你的家人長期服用該藥物並無疾而終。

八、中醫能治療癌症麼

說完轉基因這種「敏感」詞匯,再來談談另一個網路熱門話題:「中醫」,基本就是繼續找罵的節奏。

先說明一下,這部分以及後面板塊的部分內容是我寫的系列裡面最不 「科學」 的一次,裡面充滿了我個人情感和個人價值觀,與 「科學家」 身份無關。

我從小身體孱弱,中藥湯吃了無數,西藥也吃了很多。所以個人作為優秀小白鼠,對中醫西醫都有豐富的第一手資料。扁桃體發炎的時候有時吃青黴素膠囊,也有時候喝板藍根沖劑,青黴素來得快,板藍根來得很慢,但是最後反正都好了。很多 「小毛病」 都是這樣,選中藥確實沒什麼問題。

雙盲實驗,西醫證明一個藥物是否有效的基本實驗原則。

但是到了癌症這裡,西醫基本做到了壟斷,從放療,化療,靶點藥物,骨髓移植到最近火得不行的免疫治療,無一不是西醫的理論和實踐。

那麼中醫能治療癌症麼?作為普通群眾,我覺得答案應該是 「能」,畢竟在現實中確實有光吃中藥就穩定下來的癌症病人;但是作為被西方科學系統 「洗腦」 過的科學家,我又非常猶豫,因為我們並不知道病人 “如何/為什麼」 被中藥治好了。

中醫和西醫之爭,我覺得更多是哲學之爭,而非純粹科學之爭。中醫強調 「系統」 和 「經驗」,西醫強調 「對症」 和 「證據」。在西醫系統裡面,你不僅需要治好病人,而且還要明確知道為什麼治好了,所以我們在藥廠一方面開發藥物,一方面拼命尋找和藥效相關的 「生物標記」(biomarker)。有一個能預測藥效的 「生物標記」,是很重要的,比如諾華最新的抗肺癌藥ZYKADIA?,只對ALK基因突變的病人才有用 。在臨床試驗和目前進入市場後,只有基因測序是ALK突變的病人才會使用ZYKADIA。

中醫則完全沒有這個 「困擾」,只要治好了病人,即使100個裡面只治好了一兩個,我們就會說中藥有效!這是很多西方人不相信中醫,很多中國科學家近年來對中醫排斥的重要原因:中醫到底是拼運氣還是真科學?! 但是在癌症這件事情上,治愈率低不是根本問題。因為即使西方上市的抗癌藥,不用 「生物標記」,而用到不篩選的癌症病人身上,效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上,有效率不會超過3%(因為只有4%左右肺癌病人有ALK突變,而ZYKADIA對70%左右ALK突變病人有效)。

其實,以往在 「生物標記」 被廣泛理解和應用之前,很多抗癌藥都過不了臨床試驗,因為這些試驗藥物對絕大多數(95%以上)病人都沒效果。現在美國的藥監局(FDA)正在聯合各大藥廠開展一個大項目:從以前 「失敗」 的藥物中淘金子。理由是雖然 「失敗」 的試驗藥物在大規模臨床試驗中對多數病人都沒什麼效果,但是如果對其中有一個或者幾個病人有效,如果我們現在能用新的生物檢測技術,知道這一個或者幾個病人有什麼特別之處(基因突變,腫瘤代謝,表觀基因組學之類的),也許這些 「失敗」 的藥物就能煥發青春,被開發成只針對有這類病人的 「特效藥」。

我覺得相似的道理,中醫治療癌症之所以不受大家待見,是因為它對絕大多數人都沒什麼效果,但是如果能把 「生物標記」 的概念引入中醫,是不是能從一定程度上改變大家的觀點呢?還沒那麼簡單。因為中藥還有一個嚴重不符合西方科學觀的東西:靶點是未知的!西藥的 「生物標記」 絕大多數時候都和藥物的靶點直接相關,比如ZYKADIA直接針對的就是突變的ALK蛋白活性,這同時也是 「生物標記」。中藥就麻煩了,」調養五臟六腑」 「增強身體機能」 「促進代謝廢物排出」,說白了,就是 「綜合調理」。但是在西方科學家眼中,這簡直就是偽科學和民科。

我們之所以不知道中藥的靶點,是因為我們不知道中藥裡到底有什麼,特別是什麼是有效成分。一堆的草藥,動物屍體,糞便(不信啊,去查查 「夜明砂」)之類的東西煮在一起,誰知道裡面到底什麼是有效成分?別說中藥了,你知道 「小雞燉蘑菇」 裡面什麼是有效成分麼?

現在很多人嘗試用現代科學的方法分離中藥中的核心有效成分,可惜成功的很少,但是偶爾也有運氣好的,比如大名鼎鼎的 「青蒿素」,這種從中藥青蒿中提取的化合物對治瘧疾有奇效,在世界上救了幾百萬人,在2011年得到了號稱 「諾貝爾獎前傳」的 「拉斯克獎臨床醫學獎」 。我個人覺得如果中藥是 「單方」,提純化合物可能還有希望,如果是 「復方」,用現在的技術和理念,大家真可以洗洗睡了。可惜,中藥絕大多數都是復方。

目前,我覺得純靠中醫取代化療放療來治癌症風險太大,成功率不會超過1%。但是中醫作為西醫化療放療後的身體調理,可能比用西醫更好。西醫因為靶點太單一,要做全面身體調理基本不可能的,這個時候,也許 「一鍋亂燉」 的中藥反而會好一些。

改變中醫在抗癌界地位的最終辦法還得是大規模臨床雙盲實驗,讓客觀效果說了算。這是不變的真理,對各種醫療辦法和技術都適用,無論你是東方醫學還是西方醫學,喜歡混沌還是單一。

最後說句不科學的幻想:最近兩年癌症研究領域的最大突破是臨床上免疫療法的成功,雖然目前還是早期,只測試了很小部分病人,但是臨床實驗結果確實讓人鼓舞,比如在皮膚癌中的效果超越了現有的所有藥物,讓很多只能活幾個月的病人多活了幾年 ! 我一直覺得中醫中很多藥強調的所謂 「系統調理」,也許靶點是在免疫系統?!如果是這樣,也許我們真有幸有一天在抗癌藥物領域看到中國傳統醫藥大發異彩了。

九、神奇的抗氧化保健品

小時候在四川常常跟著爺爺和爸爸泡茶館。在美國,喝茶近20年也慢慢流行起來,因為相對咖啡,茶含有相似量的咖啡因,但是喝茶對身體更好,因為茶有保健功能,茶富含抗氧化的成分。

不知從何時開始,「抗氧化」 成了家喻戶曉的詞,尤其是各類保健品們,都願意給自己帶上 「抗氧化」 的標籤。從簡單的維生素E,胡蘿蔔素,到名字更高級的 「靈芝孢子粉」 「葡萄籽油」 「蝦青素」,無一不是以 「抗氧化」 作為主要賣點。抗氧化保健品能預防衰老,預防癌症,預防糖尿病,預防老年癡呆,增加懷孕幾率,改善皮膚,改善睡眠和減肥。總之,很神奇!

商家的觀點主要是:(1)我們的身體無時無刻不受到各種內在的外在的摧殘,於是產生了氧化自由基,破壞DNA;(2)壞細胞會導致衰老或者癌症;(3)抗氧化的保健品就能阻止氧化自由基的形成,從而預防衰老或者癌症。

這裡面的(1)是有科學依據的,(2)單獨看是對的,(3)則是徹頭徹底的 「洗腦廣告」。一個優秀的 「偽科學」,一定要包含一定的真科學成分。抗氧化保健品無疑是個攜帶優秀基因的 「偽科學」。

氧化自由基破壞DNA,破壞任何東西,都是在細胞層面,絕大多數 (>99.99%) 被自由基破壞的細胞都會被我們的免疫系統自動清除,根本輪不到它們來引起衰老或者癌症,真正導致衰老和癌症的,都是系統性的變化。即使退一步,有個別被自由基破壞的細胞活下來了,也沒有任何證據證明靠外源吃抗氧化劑就能清除這種細胞,或者預防這種細胞的產生。抗氧化產品的一切好處都發生在群眾的想像之中。

而喚起群眾想像,把抗氧化保健品真正推向廣大消費者的,不是醫生,而是另一些有社會號召力的人,比如鮑林同學 (Linus Pauling)。

鮑林是美國最有名的化學家之一,在量子化學和結構化學上有相當牛x的貢獻。他先在54年得了諾貝爾化學獎,又在62年得了諾貝爾和平獎,成為歷史上兩位得過兩個不同的諾貝爾獎的人 (另一個是居裡夫人,但我覺得和平獎就是一個笑話)。也許是鮑林想得第三個醫學生理諾貝爾獎,成為宇宙第一人,又所謂不想當好醫生的和平使者不是好化學家。鮑林在後半生開始拼命推崇用維他命C來治病,開始是感冒,後來發展到癌症。還和醫生合作,象模象樣地設計臨床試驗來證明癌症病人吃維他命C能延長壽命,發了好文章。結果很快就被人發現他的臨床試驗設計有嚴重問題:吃維C的病人本來症狀就輕一些,當然活得久。

後來Mayo Clinic等大醫院做了更大規模的試驗,發現維C完全無效。但群眾對名人的信任是無限的,無論這個名人是不是專家 (參見某央視主持在反基因中的號召力),一個想當好醫生的化學家和和平使者成功給群眾上了一個科普課。商家一看,機會來了,迅速推出產品給大家洗腦,一個抗氧化保健品的 「偽科學」 就此誕生。

戴.比爾斯 (De Beers) 公司1947年的一個廣告:”A Diamond is Forever」,被評為20世紀最佳廣告,因為這一個廣告徹底改變了鑽石的地位,鑽石戒指成了訂婚戒指的必然選擇,在這之前很少有人見過戒指上帶鑽石,訂婚一般是紅藍寶石之類。但現在,沒人再去追究為什麼 「鑽石恒久遠,一顆永流傳」。情人節的巧克力和玫瑰花,萬聖節的糖果和服裝,聖誕節的裝飾和禮物,無一不是各大相關商家推波助瀾,在很短的時間內改變了整個社會的價值觀和消費習慣。抗氧化營養品也是一個很成功的廣告戰役。

抗氧化保健品 (或者任何保健品) 在抗癌,抗衰老上的效果一直是有很大爭議的。基本所有的大規模雙盲臨床實驗都證明長期吃抗氧化保健品沒有任何好處(1,2,3)。去年一篇很好的科學報導直接證明吃抗氧化藥物反而增快了動物模型上癌症生長速度[4]。在美國國家癌症研究所(NCI)的官方網站上,也明確指出,吸煙的肺癌患者如果吃抗氧化藥物,實際會加速腫瘤生長和復發(5,6)。現在正有幾個很大的臨床實驗,在進一步驗證抗氧化劑在放療和化療後對病人的影響,我們拭目以待,但是從歷史上所有的數據來看,也許沒有副作用就是最好的結論了。

在我看來,飲食均衡健康是王道,能少吃所謂的保健品就少吃,以後誰再給你推銷神奇的抗氧化保健品,請三思後拒絕。

心情好才是真的好,免疫系統好才是真的好!

十、溶瘤病毒,以毒攻毒還是毒上加毒

能裂解癌細胞的病毒卡通畫

最近中山大學的顏光美教授研究小組火了,因為他們在《美國科學院院刊》上發了一篇論文,闡述了一種60年代在海南島發現的M1病毒,具有溶瘤的特性。M1在體外實驗中能抑制癌細胞生長,而不影響正常細胞。媒體一時間大肆報導,認為中國找到了治療癌症的新方法。據說現在顏教授一天要收到幾百封電子郵件,還有病人親自上門主動要求當臨床實驗的」小白鼠「。

好幾個朋友轉POM1的報導征求我的想法。我首先要說:溶瘤病毒是真實存在的,現在在美國有十多個公司的幾十個臨床實驗在進行。顏教授團隊這篇論文從實驗設計到數據到結論也是嚴謹,合乎科學研究方法的。但我不得不迅速潑一盆冷水:M1病毒治療癌症的數據目前看起來很弱,這種學術化研究離臨床還非常遙遠,類似這樣的論文每年至少好幾百篇,能真正轉化到臨床的鳳毛麟角。大家不要期待太高。

我覺得整個事件特別像我們愛玩的一個遊戲:傳話。(一群人站成一排,第一個人開始說一句話給第二個人聽,第二個給第三個人聽,一個個傳下去,等到最後一個人再說出來,經常讓人捧腹大笑)

第一個(顏教授團隊)說:M1溶瘤病毒在「體外」 對「有某些基因缺陷」的癌細胞生長有抑製作用,對正常細胞影響比較小,在”少數幾種小鼠腫瘤模型”的體內實驗中,能”減緩”腫瘤生長,對小鼠沒有”太強”的毒性。(1)(大家注意一下引號裡的內容,這些修飾詞對科學嚴謹性至關重要)

第二個(有些科學素養的媒體)說:中山大學發現天然病毒能有效殺死多種癌細胞,對正常細胞無毒副作用![2]

第三個(基本沒有科學素養的媒體)說:中國科學家發現天然病毒能像長了眼睛一樣準確找到腫瘤組織並將其殺滅。[3]

第N個(無名真相群眾)說:中國科學家發現天然抗癌病毒,人類將攻克癌症,有望衝擊諾貝爾獎!(這是一位興奮的廣州計程車司機給我師兄說的)

幾次傳話(轉載)以後,意思已經完全變了,從一個嚴謹的科學研究課題,變成了一場鬧劇。就像我們剛造出了鳳凰牌自行車,就有人討論怎麼上月球的問題了。我相信媒體的這種「熱情」,也遠遠超出了顏教授團隊的想像:本來只治好了幾只老鼠,發了一篇還不錯的文章,怎麼一下子就似乎成了全人類的救星。這不是趕鴨子上架麼?

顏教授現在也是騎虎難下了,今天開記者招待會說下周就要在猴子身上做實驗(再感嘆一下中國速度),3年內爭取上臨床。M1病毒這個課題值得繼續做下去,只希望顏教授團隊不要被媒體或政治因素綁架,認真,仔細,科學地進行下一步的毒理和效用研究。我相信會有中國人能在抗癌藥物領域做出」突出「乃至」突破性」的貢獻,但是前提得是」靠譜「。

好了,回到溶瘤病毒(Oncolytic Virus),到底是個什麼東西,現在臨床到什麼地步了?

所謂溶瘤病毒,並不是特定的一種病毒,而是指一類傾向於感染腫瘤細胞,同時在癌細胞裡面能夠大量繁殖,最終讓腫瘤細胞裂解,破碎,死亡的一類病毒。需要說明的是,溶瘤病毒也會感染正常細胞,只是因為各種原因,它們對正常細胞毒性弱很多。

用病毒來治療癌症完全不是新鮮想法,100多年以前,有醫生觀察到有些癌症病人在得了病毒感染以後,癌症細胞會減少(4,5)。有人開始猜想是不是病毒感染能幫助抑制癌細胞,所謂「以毒攻毒」。於是開始有狂野的醫生直接往癌症病人體內打入活體病毒,但是結果很慘淡,有效的例子極少,而且多數病人都被嚴重感染,甚至死掉了。」用病毒治療癌症「,成了「毒上加毒」,這個狂野的想法也就暫時擱淺了。

到了1950年前後,新的臨床實驗規範慢慢建立,這時候出現了新一代狂野醫生,希望用更規範的臨床實驗方法來研究病毒治療癌症的可能性。和他們的前輩比,雖然新狂野醫生實驗設計規範了許多,但乾的事情卻基本是一樣:肝炎病毒,黃熱病毒,西尼羅河病毒,烏干達病毒,統統直接拿來往癌症病人身上用。當時還沒有技術純化病毒,所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打進癌症病人體內!可以想像當年人們對癌症有多麼的束手無策,對新的治療方法有多麼的渴望。

新一代狂野醫生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam,這兩人一個做動物模型,一個做臨床,神雕俠侶,珠聯璧合,嘗試了很多病人,發了無數研究論文(6,7),順利帶領一批人炒作了溶瘤病毒這個概念,可惜理想是豐滿的,現實是骨感的:最後的臨床結果要不然就是無效,要不然就是不安全,總之一句話,沒用!

但失敗是成功的媽咪。這些年的研究也遠非浪費,在無數的失敗中,人們逐漸開始了解了一些病毒治療癌症的關鍵科學問題。比如對人健康無害的病毒,也可以有溶瘤的效果,於是大家開始嘗試人體內不致病的病毒,比如腺病毒,或者動物身上的病毒,比如雞病毒,鳥病毒,豬病毒,狗病毒等等。雖然這些病毒臨床效果也有限,但是至少安全性有保證。這次顏教授的M1病毒和60年前就已經發現使用的這些「溶瘤病毒」本質沒有什麼區別,所以我對直接使用M1的效果非常不樂觀。

另外,大家發現很多病毒在體外殺癌效果很好,但是一上臨床上就沒效果。其中有一個重要原因是絕大多數病毒打到病人體內就被免疫系統識別,然後清除掉了,能到達腫瘤部位的微乎其微。

在後面的三,四十年,雖然大家一直在努力尋找更好的溶瘤病毒,但是受到科學和技術的限制,一直無法突破瓶頸。

直到1990年後人們能夠對基因進行改造(傳說中的轉基因),曙光終於出現在天邊。轉基因溶瘤病毒相對自然界中的普通病毒,有很多的好處:

1、去掉病毒裡的毒性基因,讓它更安全。

2、給病毒的表面加上特殊蛋白,可以更特異地識別癌細胞。

3、給病毒轉入刺激免疫細胞的基因。這樣的病毒感染癌細胞後,不僅能殺死癌細胞,而且能激活免疫系統,形成更長期持久的治療效果。

從1991年第一個轉基因溶癌病毒被報導以後(8),群雄並起,在未來的20多年間上百種溶瘤病毒進入臨床實驗。到目前為止,美國FDA還沒有批准任何一個溶癌病毒,但是現在有50多個臨床實驗在進行,其中安進(Amgen)的溶癌病毒T-Vec在三期臨床中顯現了一定的效果,現在正在尋求美國和歐洲藥監局的上市批准。除去T-Vec,現在只有另外兩個溶瘤病毒在三期臨床:治療膀胱癌的CG0070和治療頭頸部癌症的Reolysin。

值得一提的是,雖然美國和歐洲現在都還沒有批准溶瘤病毒上市。中國早在2006年就批准了世界上第一個溶瘤病毒的上市(9)!這個叫H101的病毒在臨床上基本無效,被美國和歐洲的藥監局多次拍死,但中國藥監局勇往直前,不走尋常路,對這樣聽起來很酷的「新藥」大開綠燈。但是H101上市也這麼多年了,錢倒是賺了不少,但是也沒聽說它有什麼特別好的效果,安全性倒還好。沒效果,但是安全,聽起來感覺和吃饅頭效果差不多。

總之,溶癌病毒是很古老,很有意思的概念,但臨床效果一直很有限。在過去的100多年,這個概念幾起幾落,但是最近確實有一些臨床突破,尤其是和免疫治療結合以後,也許能產生意想不到的療效,我們一起拭目以待。至於M1,我現在只能祝它好運了。

十一、免疫療法,抗癌藥物的第三次革命

這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是「癌症免疫療法」在臨床上的成功。一時間從醫生,科研工作者,病人和媒體大眾都很興奮。 「癌症免疫療法」被各大頂級學術雜誌評為2013年最佳科學突破! 《科學》雜誌給予評論:「This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。「 (今年是癌症治療的一個重大轉折點,因為人們長期以來嘗試激活病人自身免疫系統來治療癌症的努力終於取得了成功!)

在過去的20年,也有很多別的抗癌新藥,為什麼大家對」免疫療法「特別推崇?

因為這是一次革命!

免疫療法的成功不僅革命性地改變癌症治療的效果,而且會革命性地改變治療癌症的理念。

現代西方抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命:

第一次是1940年後開始出現的細胞毒性化療藥物(cytotoxic chemoherapy),現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬於這一類。常用的化療藥物有幾十種,機理各有不同,但是無論機理如何,它們作用都是殺死快速分裂的細胞,因此對癌症有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們並不能區分惡性細胞還是正常細胞,因此化療藥物在殺死癌細胞的同時,也會殺死大量人體正常分類細胞,這就是為什麼化療對骨髓細胞,肝細胞,消化系統等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制:太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用,太多藥物會產生過於嚴重的副作用,對病人造成」不可逆傷害」,乃至死亡。

有個好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用:砒霜 (三氧化二砷),這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎,臭名昭著的「中國好毒藥」,現在被重新包裝了以後,取了個洋氣的名字Trisenox,居然被FDA批准在美國臨床上發光發熱,用於治療白血病!這一方面說明任何事情都不絕對,壞蛋也有利用價值,另一方面也說明了化療藥物裡面魚龍混雜,不問出身。事實上所有化療藥物只要劑量夠高,都能當毒藥用,殺人不眨眼。

藥物開發有個專業名詞叫「治療指數「 (Therapeutic Index),描述的是產生治療效果的最低劑量和產生嚴重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數越大,說明藥物越特異,越好。一般的化療藥物的治療指數都不是特別大,相反抗生素的治療指數就很大。

第二次革命是20世紀90年代開始研究,2000年後在臨床上開始使用的靶向治療 (Targeted Therapy)。由於普通化療的治療指數低,副作用強,科學家一直在尋找特異性殺死癌症細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發現使這個想法成為了可能,因為很多突變的致癌基因在正常細胞裡都不存在!

所以科學家開始嘗試開發特異的藥物來抑制癌症獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞,而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌症突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克 (Gleevec)。這個藥物的橫空出世,讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89% (2)。

第二次革命出現了!

格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療好,就是因為它對正常組織的毒性小,「治療指數「比較高,病人可以接受高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用,因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發的多數新藥都是靶向治療藥物,可以預見在未來10年,應該會有幾十種新的靶向藥物上市。

第三次革命就是我們正在經歷的免疫療法的成功!

免疫療法,相對傳統化療或靶向治療,有一個本質邏輯區別:免疫療法」針對的是免疫細胞,而不是癌症細胞。

以往,無論手術,化療還是放療,我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發現這個策略至少有三個大問題:(一)化療,放療都是殺敵一千,自損八百的勾當,在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體,包括大大降低免疫抵抗力。(二)每個病人的癌細胞都不一樣,所以絕大多數抗癌藥,尤其是新一代的靶向藥物,都只對一小部分病人有效。(三)癌細胞進化很快,所以抗藥性很容易出現,導致癌症復發率很高。

」免疫療法「的靶點是正常免疫細胞,目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌症。因此相對上面三點傳統治療中的缺陷,」免疫療法「 在理論上有巨大優勢:(一)它不直接損傷,反而增強免疫系統。(二)可以治療多種癌症,對很多病人都會有效。(三)可以抑制癌細胞進化,復發率低。

2011年,百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌症免疫激活藥物Yervoy(ipilimumab,易普利姆瑪)。Yervoy的上市並沒有在市場上掀起太大波瀾,原因是它雖然增加了病人生存時間,但很多病人對它沒有反應,而且它的副作用比較厲害,看起來不像是一個革命性的藥物。到了2013年,作用於相同靶點PD-1的兩個新藥物,施貴寶的nivolumab(商品名:Opdivo)和默沙東的pembrolizumab(商品名:Keytruda),發布了令人震驚的臨床效果:在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人(多數癌症已經轉移)身上,這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年!要知道,這些晚期轉移病人平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長1~2個月的生存時間,而現在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過2年 (3-4)!

這就是第三次革命!

目前這兩個明星藥物分別在日本和美國批准上市,用於治療黑色素瘤。同時他們也開始在黑色素瘤以外的各種癌症中測試,早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果,我希望它們能盡快用到別的癌症病人身上。而且現在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態轉變為全身心跳入免疫治療研究,在更多的人力,物力和政策支持下,希望我們能找到更多更好的免疫治療藥物。

整個社會都在拭目以待。

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